混合ワクチンの製造



混合ワクチンの生産ステップは、以下のように要約することができます。

  • タンパク質の生産: 宿主生物の発酵、
    タンパク質の収集、洗浄、均質化、回収、および精製
  • 多糖類の生産: 供与生物の発酵、細胞の破壊、多糖類の精製、加水分解による切断 (酸、過ヨード酸塩)
  • 誘導体化: 両方の構成要素を、反応を示す物質に変換する
  • 複合: 構成要素を互いに反応させる
  • 精製: 不要な構成要素を取り除く
  • 仕上げと充填: 最終濃度に濃縮して、適切な溶質に透析し、液体として滅菌充填するか凍結乾燥する
 











これらのシンプルな活動のそれぞれに、非常に正確な多数の中間ステップが必要とされます。

これらのワクチンの誘導体化と混合には非常に多くの試薬が使用されます。タンパク質の準備と精製は比較的単純な手順ですが、サッカライド構成要素の準備、追加、その後の試薬の排除は複雑です。

精製された大量のサッカライドは、切断したら製品の使用に合わせてサイズで分類しなければなりません。これは、サイズ排除クロマトグラフィーによって行うことができますが、希釈液の容量が大きくなる傾向があり、限外ろ過によって濃縮する必要があります。そのため、多くのワクチンは、限外ろ過メンブレンサイジングによって製造されます。サッカライド混合物は、2つ以上の異なる限外ろ過メンブレンでろ過されます。例えば、大きな汚染物質、多糖類凝集物、より大きな多糖分子を排除するには、50キロダルトン (KD) メンブレンを使用できます。

ろ液はその後10KDメンブレンでろ過され、プロセスで使用された小さな分子、塩分、溶媒を取り除き、幅の狭いサイズの物質がこれら2つのメンブレンで捕捉されて、さまざまなオリゴ糖を残します。

誘導体化すると、反応しなかった物質も10KDメンブレンで捕捉でき、処理されたオリゴ糖をその後の複合反応に適切な液体に透析ろ過できます。

タンパク質から不要な試薬を排除する場合にも同じようなプロセスを使用できます。複合が完了したら、反応しなかった複合化学物質を排除するために、複合体を再び小さな多孔性限外ろ過メンブレンでろ過します。また、再び複合体を最終製剤の濃度および分散媒に濃縮または透析ろ過した後、必要とされる抗原性補強剤や防腐剤を加えて製剤します。

ワクチンによっては、製品は多価、つまり複数のサッカライド血清型で構成される場合があります。この場合は、各血清型を別々に準備して複合した後に、血清型を最終製剤に混合します。Prevnar (Wyeth社) はこのようなワクチンの一例で、血清型4、6B、9V、14、18C、19F、23Fといった7つの異なる多糖類があり、もっとも頻繁に見られるものです。さらに多くの血清型に対応する新しいワクチンが現在開発されています。各血清型は、別々に生成して管理しなければならないため、製造はさらに複雑になります。この複雑性が、このタイプのワクチンの使用を必要としている世界中の発展途上地域に、費用効果に優れた方法でワクチンを輸送する障害の1つとなっています。また、これらの地域では、WHOや世界銀行などの機関の介入がなければこのタイプのワクチンを購入できない場合があります。

ただし、このコストを最低でも一部緩和できる簡単な装置がいくつかあり、実際に米国、インド、およびアジア各地で多数のワクチン製造業者に使用されています。限外ろ過の段階では、通常、フラットシート・メンブレンカセットとその使用の各段階に専用のホルダーとシステムを使用します。多価ワクチンや、1つの血清型に対して多くのUF処理段階があるワクチンの場合、そのような複数システムのコストは高くなります。このようなコストから、大量のワクチンを継続的に生産する場合に適しています。ディスポーザブル技術は、資本設備をほとんど必要とせずに、多くの試薬の準備、ろ過滅菌、合成を可能にします。ただし、より大規模なディスポーザブルUFシステムは現在ご利用になれません。これには、ステンレススチール製タンク一組のみ (液体との接触なし) が必要とされるプラスチックライナーを使用するシステムをご利用いただけます。このシステムでは、プロセスの各部分に専用の多数のライナーを使用するか、それを消耗品として使用します。